经过长达10年的不懈努力，联邦制药最新研制的长效胰岛素成功上市。图为联邦制药的研发实验室。关铭荣 摄
2017年5月，联邦制药宣布其最新研制的长效胰岛素“甘精胰岛素”原料药及注射液正式向全国发售。这款研发周期长达10年且代表了全球胰岛素最高水平的新药，终于上市了。
“甘精胰岛素”是第三代胰岛素，全世界不超过5家企业有能力生产第三代胰岛素。在国内，除跨国药企外，此前仅有甘李药业有此能力，但其市场份额远低于跨国药企。联邦制药的加入，势必将进一步提高国产第三代胰岛素的市场份额。
在10年研发过程中，珠海联邦制药的研发人员一度陷入困境，但不懈的努力成就了他们。尤其可贵的是，自2015年国家药监总局掀起“临床试验数据核查风暴”后，国内不少药企都撤回了药品申报，而联邦制药成为该场“风暴”后首个通过新药审批的广东企业。
南方日报记者 潘晓晨
艰难起步全盘抛弃旧工艺研发难题倒逼创新
在我国，糖尿病药物市场长期被跨国药企“主导”，尤其是胰岛素生产技术难度大，国内只有少数企业能够“插手”。一个简单的对比可知其难度，国内生产抗生素的药企多达上百家，而能正式生产胰岛素的药企不过5家。
联邦制药生物研究所所长曹春来介绍，目前全国85%左右的胰岛素市场被国外三大公司——诺和诺德、赛诺菲安万特以及礼来公司所占据。
“这种垄断状况推高了国家相关医疗费用支出，也不利于国内糖尿病患者的用药选择。只有国内企业研发相关品种、打破垄断，才能推动进口产品降价，让国人用上国产质优价廉的胰岛素产品。”曹春来说。
胰岛素研发难度还体现在其巨大的代系鸿沟，第一代胰岛素为动物胰岛素，第二代为人胰岛素，第三代为胰岛素类似物。第三代胰岛素相对二代的人胰岛素使用更为安全和便利，然而技术难度也远远高出第二代胰岛素。第三代胰岛素的长效基础胰岛素代表药物甘精胰岛素，由法国的赛诺菲安万特原研生产，2003年在我国上市销售，国内在联邦制药之前仿制成功的企业，只有北京甘李药业一家。
2007年，联邦制药的第二代胰岛素已经研制成功，公司立项研发第三代胰岛素。曹春来当时担任所长助理，“当时我们心里其实是没底的，但形势所迫，公司要想取得进步，必须着手进行第三代胰岛素的研发。”
曹春来和他的同事遇到的第一个难题便是蛋白质复性工艺。一开始，他们采用旧工艺，但是复性率（即通过物理化学方法，获得蛋白质正确折叠的比率）始终无法超过20%。照此水平，是无法投入生产的。
“当时我们一度非常彷徨，甚至有点儿绝望了，不知道能不能继续下去。在反复纠结了四五个月之后，我们忍痛全盘否定旧工艺，设计了一套全新的工艺。”曹春来说。
新工艺给大家带来了惊喜，复性率一下子提高到了40%。随后，他们多次改进工艺，将复性率稳定提高到了50%以上，满足了生产要求。
“那时候有热情有干劲，总想做出点东西来。在遇到挫折后，心理压力非常大，但即便每天工作12个小时，也并不觉得累。”曹春来说。
在2008年克服了蛋白质复性率的难关之后，联邦制药该项药物的研发进程迅速加快。“当然，在那之后，我们也面临着发酵菌体密度低、蛋白纯化收率不高以及部分工艺过程分析检测指标不明确等一些技术难题，但本着‘求是创新’的理念，不断学习研究，依靠团队的力量，最终成功探索出适合大规模生产甘精胰岛素的工艺，原料年产量600公斤，制剂6000万支。”曹春来介绍。
2009年10月左右，药学研究工作基本完成，成功提交临床注册申请。
再遇考验通关“临床核查风暴”饮得广东药企“头啖汤”
2012年，联邦制药已经完成甘精胰岛素临床试验研究工作，并于当年年底向国家药监总局申报生产，进入了“排队”审批的阶段。
审批过程中，国家食药监总局基于药品的严格管理需求，对药品提出了一些新要求。例如，原本对于玻璃瓶装药品，是不要求包材相容实验的，但新要求出台后，联邦制药不得不紧急寻找实验机构补做该实验。
国家食药监总局还要求联邦制药补做受体结合率实验。如果按照原研厂家的研究方法，国内并不具备这样的实验条件，而原研厂家更不可能为竞争对手提供条件。经过反复研究论证，联邦制药找到了替代方案，解决了这一难题。
难题仍在继续。由于此前国内药品临床试验存在着较多的造假问题，国家食药监总局决心整顿这一乱象，于2015年7月掀起了“临床试验数据核查风暴”。
“风暴”刮起后，众多药企纷纷知难而退，当年有近八成的药品被企业撤回申报，其中不乏同样在研发的第三代胰岛素。但联邦制药对自己的产品有着坚定的信心。
2016年3月，国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心发布了第1号药物临床试验数据现场核查计划公告，有16个药品将接受临床试验核查。公告发出后，又有4个药品被企业撤回。
联邦制药依然坚定。“我们的新药研发工作一直非常严谨，在临床试验阶段并未造假，因此有足够的信心通过核查。”曹春来说。
果然，在2016年底，联邦制药的第三代胰岛素甘精胰岛素通过国家食药监总局的临床试验核查，是全国第一批通过该场“风暴”的药企，也是广东省第一家在这场“风暴”后拿到新药生产许可的企业。
创新不止再研制两种胰岛素分享巨大市场蛋糕
甘精胰岛素研发成功后，有望给联邦制药带来巨大的创新收益。
甘精胰岛素原研厂家是法国赛诺菲安万特，该药品于2000年6月在德国上市，2004年9月在中国上市。2014年，该公司全球销售额达84.33亿美元，在全球十大畅销药物中排名第五，约占全球胰岛素类生物药物的35%。
2015年，国内甘精胰岛素销售金额近30亿元人民币，其中赛诺菲安万特21亿元，甘李药业约9亿元。
珠海联邦制药厂长窦振国表示，联邦制药的甘精胰岛素产品，采用与赛诺菲安万特、甘李药业类似的大肠杆菌表达体系生产，但重新对分子进行设计，更容易进行大规模生产；产品纯度高，符合美国药典（USP38）的质量要求；临床试验研究中，与原研产品比较，在安全性和疗效上没有差异。
窦振国说：“未来该品种在国内可以实现120亿元的市场规模，还有较大增长潜力。”
除了甘精胰岛素外，联邦制药还在推进另外两种第三代胰岛素的研发工作——门冬胰岛素和地特胰岛素。
其中，门冬胰岛素目前为丹麦诺和诺德的独家品种，全球销售金额最近几年都维持在45亿美元左右，在2015年国内销售额为38亿元左右，占比国内胰岛素类药物的21.5%。目前，联邦制药的门冬胰岛素注射液30和门冬胰岛素注射液已经完成临床试验研究，预计2018年底可以上市销售。
地特胰岛素也由诺和诺德开发，该品种在国内销售数据较少，但窦振国认为，它有较大的市场增长潜力，未来可以达到30亿元左右。联邦制药在2016年7月获得地特胰岛素注射液的临床试验批件，成为国内首家获得该品种临床试验批件的公司。产品将在2019年进行生产注册，预计2021年上市销售。
胰岛素研发是药企公认的难题，联邦制药为何能够成功？窦振国认为，关键在两个方面，即产业化建设和“质量第一”的理念。“只有大规模生产，胰岛素才能实现低成本，才能在后续的竞争中取得先机，因此我们在研发过程中持续关注产品工艺的放大问题。”窦振国说，“同时在研发过程始终牢记药品人命关天、质量第一的紧箍咒，因此在相关部门加强监管的时候，我们依然底气十足，最终顺利通过”。